Cresciuto a Plano, in Texas, con la sola madre, dopo essere stato abbandonato dal padre in tenera età, Lance Armstrong approda al ciclismo dal triathlon , disciplina in cui milita a livello professionistico già all'età di sedici anni. Entrato nel giro del Comitato Olimpico statunitense, si qualifica per i Campionati Mondiali di Mosca per Juniores del 1989. Nel 1991 diventa poi Campione Nazionale dei dilettanti. Il suo passaggio al professionismo nelle file della Motorola avviene nel 1992, dopo le Olimpiadi di Barcellona .
Già al secondo anno di attività si impone all'attenzione del ciclismo internazionale conquistando una vittoria di tappa al Tour de France (laureandosi il più giovane vincitore della storia della corsa francese) e vestendo la maglia iridata al Campionato Mondiale su strada di Oslo, in Norvegia. Lo statunitense parte all'attacco al penultimo giro e nessuno è più in grado di raggiungerlo, nemmeno Miguel Indurain, giunto al secondo posto. A fargli guadagnare le prime pagine dei giornali americani è però soprattutto il successo nelle tre prove del Thrift Drug Triple Crown, una competizione che mette in palio un milione di dollari.
Dopo un 1994 in sordina Armstrong torna al successo l'anno successivo imponendosi nel Du Pont Tour e nella tappa di Limoges del Tour de France, dedicata a Fabio Casartelli, il compagno di squadra tragicamente morto qualche giorno prima in una discesa pirenaica. Nel mese di agosto si laurea poi primo americano ad aver conquistato il Clasico di San Sebastian, prova di Coppa del Mondo.
Il 1996 sembra ripercorrere le tappe del 1995: Armstrong conquista un nuovo successo al Du Pont Tour, si impone in una prestigiosa classica di primavera, la Freccia Vallone e partecipa ai Giochi Olimpici di Atlanta . Sigla inoltre un ricco contratto con la squadra francese Cofidis. In ottobre la sua carriera viene però bruscamente interrotta dalla diagnosi di cancro. Sottoposto a due interventi chirurgici, di cui uno al cervello, e a durissimi cicli di chemioterapia riesce guarire e dopo soli cinque mesi ritorna in bicicletta. La malattia lo spinge a farsi portavoce dei malati di cancro e a fondare la Lance Armstrong Fondation.
Licenziato dalla Cofidis che ormai non crede più in lui, firma un nuovo contratto con la statunitense US Postal Service e stupisce tutti vincendo in giugno il Giro del Lussemburgo e conquistando il quarto posto alla Vuelta di Spagna e al Campionato Mondiale di Valkenburg. Dal 1999 al 2005 comincia poi la serie record di sette vittorie consecutive al Tour de France, tutte ottenute attaccando nelle tappe di montagna e sbaragliando la concorrenza nelle cronometro. In classifica finale i suoi avversari hanno sempre registrato distacchi d'altri tempi, superiori ai sette minuti, con l'eccezione dell'edizione 2003: il tedesco Jan Ullrich ha infatti dato battaglia al texano, concludendo a un minuto dal campione statunitense.
Grazie ai suoi successi è stato ricevuto alla Casa Bianca e ha concluso numerosi contratti pubblicitari miliardari che fanno di lui l'atleta più pagato del ciclismo moderno.
Al suo ritorno alle competizioni dopo la guarigione dal cancro, Armstrong ha stupito il mondo del ciclismo adottando un nuovo stile di pedalata, basato sull'agilità e contrario al diffuso abuso di lunghi rapporti. Armstrong riesce a mantenere una frequenza di 100 colpi di pedale al minuto in pianura, nelle cronometro, e di più di 85 in salita. Ciò gli è consentito dai suoi eccezionali valori fisici: vanta infatti un VO2 (quantità di ossigeno che il corpo può consumare quando è al massimo dello sforzo) di 83,8 ml/kg, contro i 50-60 di un atleta normale, ma anche da allenamenti specifici e scrupolosi.